癌症治疗重大发现!科学家首次发现CpG可协助CD47激活巨噬细胞对抗癌症!

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  巨噬细胞是人体重要的免疫细胞,在癌症的微环境中处于主导地位。但是往往,它在微环境中发挥着促肿瘤作用,其抗肿瘤潜能受到限制。
  巨噬细胞吞噬和杀死肿瘤细胞的能力被周围微环境中存在的抑制信号和其表型所抑制,在这些抑制信号中研究最多的是被恶性细胞过表达的抗吞噬分子CD47。但是,各国科学家们在小鼠肿瘤模型中发现:通过抗体阻断CD47活性的干扰不足以激发巨噬细胞抗肿瘤反应。当肿瘤缺失表达CD47也不足以诱导巨噬细胞抗肿瘤反应。
  在这种情况下,人们发现巨噬细胞抗肿瘤活性的缺失并不仅仅是因为CD47的抑制!那到底是什么原因呢?
癌症治疗重大发现
  这个答案被宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院医学博士Gregory L. Beatty发现,研究结果今日发表在《自然免疫学》杂志上。在文中Gregory L. Beatty提到一种受体激动剂 —— CpG,在这一过程中起到了关键的作用!
  癌细胞一般通过表达CD47来阻止巨噬细胞攻击它们。但是,仅仅阻断像CD47这样的抑制信号并不足以“说服”巨噬细胞攻击癌症。本实验,研究小组发现可以通过两个信号来达到这一目的。
  首先,需要一个信号来激活它们:一种受体激动剂 —— CpG,研究发现CpG的刺激可以帮助巨噬细胞绕过CD47;第二个信号是CD47抑制剂,它可以抑制CD47对巨噬细胞的抑制作用。
癌症治疗重大发现
CpG植入小鼠肿瘤细胞的后续治疗计划
 
  抗肿瘤活性抑制信号CD47
  很早之前,科学家就发现肿瘤中的巨噬细胞不仅阻止T细胞等攻击肿瘤细胞,还会分泌生长因子滋养肿瘤细胞,促进肿瘤血管的生成,导致癌细胞转移扩散。
  参与抑制巨噬细胞抗肿瘤活性的一个主要抑制信号是CD47,它在多种实体恶性肿瘤细胞上过度表达。但是研究小组通过实验发现,抑制CD47不足以使的巨噬细胞释放抗肿瘤活性,而巨噬细胞发挥抗肿瘤功能还需要激活表型,研究小组瞄准了一种激动剂CpG。
癌症治疗重大发现
肿瘤植入后第10天开始使用CpG等治疗肿瘤(柱形面积显示肿瘤体积在第14天相对于CpG治疗前的百分比变化)
  抗肿瘤活性激动剂CpG的发现
  接下来,研究小组通过实验开始评估CpG对小鼠体内肿瘤的抗肿瘤活性。在第10天开始在小鼠腹腔注射CpG,每隔一天重复给药,共5剂。实验发现在两种独立的肿瘤模型中,CpG治疗均能有效抑制肿瘤生长。虽然肿瘤最终复发,但CpG显著延长了小鼠的总生存期。
  Gregory L. Beatty说:“事实证明,巨噬细胞在开始工作之前需要做好准备,单纯的抑制解决不了问题!这就解释了为什么针对实体肿瘤可能无法单独使用CD47抑制剂进行治疗。”
  研究小组使用CpG来激活巨噬细胞后发现,即使不需要免疫T细胞,CpG也能迅速诱导肿瘤缩小,抑制肿瘤生长,延长小鼠的生存时间。
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TCa循环的代谢重联支持CpG活化巨噬细胞的氧化表型和抗肿瘤活性
  未来研究方向
  出乎意料的是,他们还发现,即使在CD47水平较高的情况下,活化的巨噬细胞也能够吞噬癌细胞。这一研究结果让人们了解到巨噬细胞在抗癌方面的作用,它的部分生物学特性是由肿瘤微环境中得刺激和抑制信号决定,但这还远远不够!
  近日《科学转化医学》杂志报道了一个奇观:在结肠癌小鼠模型中注射了被标记的PD-1抗体的5分钟后,这些抗体就来到了肿瘤周围的T细胞上。 但在随后的几分钟后,这些被标记的抗体都聚集在巨噬细胞内。
  巨噬细胞竟然吞噬PD-1抗体,扰乱免疫治疗。所以面对“捣乱”的巨噬细胞,对于它的研究还有很长一段路要走!
  作者简介:
癌症治疗重大发现
  通讯作者:Gregory L. Beatty —— 宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院医学博士
  Beatty博士的临床专长是治疗胃肠恶性肿瘤(包括胰腺,食管癌和结肠癌)的早期临床试验。 他领导了第一项胰腺癌CD40免疫治疗的临床研究,这是人类对吲哚胺2,3脱氧酶新型抑制剂的首次人体研究,目前正在研究用于胰腺癌的新型T细胞过继治疗。 除了研究治疗胃肠道恶性肿瘤的免疫治疗之外,Beatty博士的临床研究还致力于将新的成像策略转化为临床,以了解对免疫疗法的治疗反应。 他的研究还与放射肿瘤学合作,以了解放射线对激活针对胰腺癌的免疫应答的作用。 基于支持胰腺癌免疫治疗作用的早期临床研究结果,Beatty博士的实验室正在使用癌症的临床前模型,以促进我们对免疫系统在调节肿瘤生物学中的作用的理解,其主要目标是为新型免疫治疗药物的开发提供信息,用于临床治疗。
  参考文献:
  Metabolic rewiring of macrophages by CpG potentiates clearance of cancer cells and overcomes tumor-expressed CD47?mediated 'don't-eat-me' signal, Nature Immunology (2019). DOI: 10.1038/s41590-018-0292-y
责任编辑: 夢奕新
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