《自然》子刊:RAS突变竟与自噬狼狈为奸!科学家发现KRAS通路抑制剂会激活自噬,拯救癌细胞于水火,难怪RAS突变那么难搞定

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  在各种肿瘤靶向治疗的靶点中,癌基因RAS一举占了好几个“最”。它是存在最广泛的癌基因之一,也是最早被发现的人类癌基因,但却是最难被攻克的癌基因。自1982年被发现以来,RAS突变一直没有有效的针对方法,甚至被称为“不能开发药物的癌症靶点”[1]。
  最近,对于这些携带RAS突变的肿瘤,可能有了个好办法。美国犹他大学的Conan Kinsey和Martin McMahon等研究发现,联合使用KRAS信号通路抑制剂和自噬抑制剂,能有效杀死携带KRAS突变的癌细胞,并在一例转移性胰腺癌患者上取得了不错的疗效。
  同期,北卡罗莱纳大学的Kirsten Bryant和Channing Der也发现,抑制RAS可以直接通过信号传导机制,以及间接通过对细胞代谢的影响,促进癌细胞的自噬,并增强癌细胞对自噬的依赖性。联合使用自噬抑制剂和RAS下游的ERK抑制剂,可有效抑制RAS驱动的胰腺癌细胞。
  相关研究均发表在Nature Medicine上[2,3]。
  RAS基因是第一个被鉴定出来的人类癌基因,可分为KRAS、NRAS和HRAS三种,于1982年被Robert Weinberg发现[4]。
  在许多种人类肿瘤中,都经常出现这三种RAS突变的身影,尤其是被称为万癌之王的胰导管腺癌,97.7%都携带KRAS突变。而在结直肠腺癌、多发性骨髓瘤、肺腺癌和皮肤黑色素瘤中,三种RAS突变的总携带率也分别有52.2%、42.6%、32.2%和29.4%[1]。
  这么一个广泛存在的突变,自然不会被科学家们放过。迄今为止,为了攻克RAS突变,科学家们想了无数的办法,有直接抑制RAS的,有想阻止RAS定位到膜的,还有去抑制RAS上游或下游的信号分子的[5]。不过这些方法中,也只有针对RAS上游的二代EGFR抑制剂和针对下游的RAF-MEK-ERK通路的疗法,显示出了一定的效果,其余全都无效[5]。
《自然》子刊:RAS突变竟与自噬狼狈为奸!科学家发现KRAS通路抑制剂会激活自噬,拯救癌细胞于水火,难怪RAS突变那么难搞定
  犹他大学的Martin McMahon教授
  为了攻克这一靶点,犹他大学的研究人员,在KRAS突变最常见的胰导管腺癌中进行了研究。
  除了几乎全携带KRAS突变外,胰导管腺癌中还普遍存在着自噬的增加[6],而且对肿瘤的生长至关重要[7]。但跟KRAS很像的是,靶向自噬的治疗,也没有很好的效果[8]?;蛐碜允珊蚄RAS突变间存在着某种联系?
  研究人员发现,使用MEK抑制剂曲美替尼,或者抑制ERK,亦或直接抑制RAS,都能让胰腺癌细胞中的自噬进一步增加??悸堑阶允啥杂谙赴忍奈肿饔?,或许这就是靶向RAS信号通路的疗效不佳的原因。
  既然癌细胞可能是靠自噬来抵御靶向治疗,那再把自噬也抑制住不就行了吗?研究人员把曲美替尼和自噬抑制剂氯喹联合使用,确实明显抑制了癌细胞的生长。而向癌细胞中转入自噬抑制基因,也同样让它变得对曲美替尼敏感。
  正是自噬在靶向治疗中?;ち税┫赴?!
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  RAS抑制剂(左)、ERK抑制剂(中)和MEK抑制剂(右)都使细胞自噬(红色部分)增加
  接下来,研究人员又在小鼠中进行了试验。单独使用氯喹、羟氯喹(也是一种自噬抑制剂),或者曲美替尼,都不能抑制种植在小鼠身上的胰腺癌的生长,而联合使用曲美替尼和氯喹/羟氯喹,则几乎让肿瘤完全消失,效果比治疗胰腺癌的标准方案(吉西他滨+白蛋白结合型紫杉醇)还要好!
  除了胰腺癌,研究人员还在一些其它癌症中,试验了曲美替尼+氯喹的治疗效果。对携带NRAS突变的黑色素瘤小鼠和携带BRAF突变的结直肠癌小鼠,曲美替尼+氯喹同样起到了良好的效果。而治疗的副作用也十分的小,甚至都没有出现体重下降,只是长了点疹子脱了点毛。
  不过在肺癌中,研究人员所测试的两种KRAS突变驱动的癌细胞,只有其中一种在曲美替尼治疗后出现了自噬的增加,也只有这一种对曲美替尼+氯喹的组合有良好的反应?;蛐淼ザ朗褂们捞婺岷?,癌细胞中自噬增加与否,可以用来判断联合治疗能否起效。
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  曲美替尼+羟氯喹几乎完全让胰腺癌小鼠模型中的肿瘤消失
  在2018年4月,犹他大学附属的亨斯迈癌症研究所收治了一名复发性胰腺癌患者。他身上的肿瘤对目前所有的标准治疗方案都耐药了。无药可用之下,在征得患者同意后,研究人员给他用上了曲美替尼+羟氯喹的治疗方案。
  出于谨慎考虑,研究人员开始只使用了400mg/天的氯喹,而后逐渐加到1200mg/天。在氯喹加量到800mg/天后2天,患者腹部的癌痛消失了。而在加量到1200mg/天后,患者血液中肿瘤标志物CA19-9水平更是在两个月内直线下降了95%??贾瘟?个月后的CT图像也显示,患者的肿瘤负担减少了一半。
  副作用上,患者只出现了轻微的皮疹和疲劳,而曲美替尼和羟氯喹都有的眼毒性和心毒性副作用,在这个患者上都没有出现。
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  治疗过程中肿瘤标志物CA19-9的变化(a),以及开始2mg曲美替尼+1200mg羟氯喹/天治疗2天后(b和d)、2个月后(c和e)的CT图像
  而在北卡罗来纳大学的研究中,研究人员进一步分析了抑制RAS通路是怎么增加癌细胞自噬的。
  研究人员发现,抑制RAS下游的ERK,引起了AMPK信号的激活和mTORC1信号的抑制。而这两种信号变化,都会导致自噬的增加。而且抑制ERK还会抑制细胞的糖酵解,从而让癌细胞更为依赖自噬供能。此外,ERK的抑制还有可能通过影响核苷酸的代谢促进自噬。
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  研究人员绘制的抑制KRAS促进自噬的信号通路图
  北卡罗来纳大学的Bryant表示:“这可能不能治愈胰腺癌,但它让我们面对胰腺癌有了更多的选择。我将继续改进这种组合,以备将来使用,并寻找更多可能有益于胰腺癌患者的治疗策略。”
  而犹他大学目前已经开始招募患者,准备对曲美替尼+羟氯喹的治疗方案开展临床研究了。
  参考文献:
  1. Cox A D, Fesik S W, Kimmelman A C, et al. Drugging the undruggable RAS: mission possible?[J]. Nature reviews Drug discovery, 2014, 13(11): 828.
  2. KINSEY C G, CAMOLOTTO S A, BOESPFLUG A M, et al. Protective autophagy elicited by RAF→MEK→ERK inhibition suggests a treatment strategy for RAS-driven cancers[J]. Nature Medicine, 2019.
  3. BRYANT K L, STALNECKER C A, ZEITOUNI D, et al. Combination of ERK and autophagy inhibition as a treatment approach for pancreatic cancer[J]. Nature Medicine, 2019.
  4. Parada L F, Tabin C J, Shih C, et al. Human EJ bladder carcinoma oncogene is homologue of Harvey sarcoma virus ras gene[J]. Nature, 1982, 297(5866): 474.
  5. SCOTT A J, LIEU C H, MESSERSMITH W A. Therapeutic Approaches to RAS Mutation[J]. Cancer journal (Sudbury, Mass.), 2016, 22(3): 165-174.
  6. Yang S, Wang X, Contino G, et al. Pancreatic cancers require autophagy for tumor growth[J]. Genes & development, 2011, 25(7): 717-729.
  7. Yang A, Rajeshkumar N V, Wang X, et al. Autophagy is critical for pancreatic tumor growth and progression in tumors with p53 alterations[J]. Cancer discovery, 2014, 4(8): 905-913.
  8. Wolpin B M, Rubinson D A, Wang X, et al. Phase II and pharmacodynamic study of autophagy inhibition using hydroxychloroquine in patients with metastatic pancreatic adenocarcinoma[J]. The oncologist, 2014, 19(6): 637-638.
责任编辑: wuli雪宝啊
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