非编码RNA:lncRNA是如何搭上癌症的,看完这篇就懂了

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        lncRNA在癌症中的作用可谓不容小觑,包括表观遗传调控、DNA损伤和细胞周期调控、对microRNA的调控、参与信号转导通路和介导激素导致的癌症。它们可以作为癌基因和抑癌基因的转录调控分子。比如过表达的HOTAIR lncRNA与恶性乳腺癌、结肠癌、肝癌和胃肠道间质瘤有关。而lncRNA TARID可以预防癌症形成,通过甲基化抑癌基因的表达。  
非编码RNA:lncRNA是如何搭上癌症的,看完这篇就懂了
        长非编码RNA(lncRNAs)在癌症中的生物学功能,包括表观遗传调控、DNA损伤和细胞周期控制,对microRNA的调控,参与信号转导途径,介导激素导致的癌症等。
  表观遗传调控
  表观遗传是指遗传表型和基因表达发生了可遗传的改变,而不涉及DNA 序列的变化,主要包括DNA 甲基化、组蛋白修饰和染色质重塑等修饰形式。近年来研究表明,lncRNAs 通过表观遗传调控介导癌症发生中起到至关重要的作用。
  lncRNAs 能够通过表观遗传调控、转录调控以及转录后调控等多个层面调节基因的表达,从而参与癌症中细胞增殖、分化和凋亡等多种生物学过程。
  在癌症发展过程中,lncRNAs 参与了多种表观遗传复合物的调节过程,从而抑制或激活基因的表达。例如,lncRNAs可以与多梳蛋白复合体结合来调控癌症发生。PRC1和2是已知的致癌基因,能够导致许多恶性肿瘤的发生。FAL1 lncRNA 与PRC1的亚基BMI1结合。在卵巢癌,FAL1被证明可以加快癌症的进展和缩短病人的生存时间。FAL1与BMI1结合可阻止BMI1降解以稳定PRC1复合物,这可使PRC1占据和抑制p21等目标基因的启动子,导致细胞周期失调和增加肿瘤发生的机会。
  除了PRC复合物,lncRNAs还与SWI/SNF染色质重塑复合物有关,SWI/SNF是一类重要的依赖ATP的染色质重塑复合物,能够改变核小体的高级折叠结构,干扰组蛋白与DNA结合,暴露启动子序列的结合位点,使转录因子能与特异性启动子序列结合,从而激活基因转录。Lnc TCF7在肝癌细胞(HCC)高表达,在肝癌干细胞的自我更新能力的维护中起重要作用。Lnc TCF7可以激活Wnt信号通路,通过结合和募集SWI/SNF复合物来与TCF7基因的启动子结合激活基因的表达,这导致了肝癌肿瘤的发生。
  除此以外,lncRNAs还可以参与由DNA 甲基化、乙?;冉榈嫉幕蜃脊汤吹骺刂琢龇⑸?。
  DNA损伤和细胞周期调控
  lncRNAs 广泛参与DNA 损伤修复、细胞周期调控等生理或病理过程调控肿瘤的发生发展。
  对DNA损伤进行修复和细胞周期检查点的适当调节对于维持细胞的完整性很重要。p53 基因是研究最广泛的抑癌基因之一, 也是细胞内的一个强大的转录因子, 在正常状态下呈低水平表达。在各种应激包括DNA 损伤时, p53 可以被不同的信号通路激活, 通过增强其下游多种基因的转录而引起细胞周期阻滞、凋亡或衰老, 保持细胞基因组的完整性并清除损伤细胞。
  在癌症中,lncRNAs作为调控分子调控P53基因和细胞周期。例如,lincRNA-p21召集核糖核蛋白hnRNP-k来促进P21的转录,P21是一种调控p53信号通路的关键分子。lincRNA-p21的缺失使得G1/S检查点失控导致细胞的增殖增加。
  还有,lncRNA gadd7可抑制细胞周期G1/S 期转换,在DNA受到紫外线、铂顺化合物和生长抑制等损伤时会诱导lncRNA gadd7的表达。
  总的来说,这些机制表明lncRNAs在DNA损伤修复、细胞周期过程、细胞凋亡调控中是至关重要的把关分子,在这些过程中,lncRNA的失调会让癌细胞获得永生性。
  与miRNA的作用
  microRNA与很多疾病的发生发展有关,包括癌症。miRNA可与靶RNA互补配对,导致基因的表达受制和蛋白合成受阻。
  可谓“本是同根生,相焦何太急?”,同为非编码RNA,但lncRNAs可以将microRNA“玩弄于股掌之中”,通过改变microRNA的功能来介导癌症的发生。LncRNAs可与microRNA直接或间接作用,导致其失去调节功能。
  例如,H19lncRNA,是一个被研究了数十年的重要的癌症发生遗传因素。H19 lncRNA编码和产生mir-675促进胃癌、结直肠癌、神经胶质瘤的发生。
  PCAT-1 lncRNA在前列腺癌组织中高表达,PCAT-1 lncRNA可通过干扰miR-34调控MYC的表达。研究表明,PCAT-1lncRNA结合MYC  3‘非翻译区,防止miR-34a作用于目标序列。
  研究表明,LncRNAs是作为一种竞争性内源性 RNA 与miRNA相互作用,参与靶基因的表达调控。
  信号通路和激素调节
  已有确凿的证据证明信号通路的异常激活与癌症的发生发展有关。lncRNAs在这些信号通路中的作用已经成为癌症发生机制的重要组成部分。所以对lncRNAs的研究也有望找到有潜力的治疗癌症的药物。
  已有研究证实转化生长因子β(TGF-β),Hedgehog信号通路、Wnt信号通路在肿瘤发展中的作用。例如,TGF-β可通过lncRNA-ATB促进肝癌癌细胞转移。异常的Hedgehog信号导致H19 lncRNA 表达升高,促进小鼠骨肉瘤发生。
  一些癌症是由激素调节紊乱所致。尤其是,雌激素和雄激素能刺激乳腺癌和前列腺癌的发生。鉴于这些激素受体通路在推动癌症恶化的关键作用,lncRNAs也参与其中也就不足为奇了。
  雄激素受体(AR)在前列腺癌进展中起着重要的作用。事实上,治疗前列腺癌的方法主要包括雄激素剥夺疗法(ADT)。 雄激素刺激后,AR结合两个抑制雄性激素的lncRNAs PCAT29和DRAIC ,抑制促癌基因的转录。低PCAT29和DRAIC表达与前列腺癌患者的不良预后状况相关。
非编码RNA:lncRNA是如何搭上癌症的,看完这篇就懂了
      lncRNAs可以作为诊断和预后的生物学标记物,可以在组织、血清和尿液中检测出来。
非编码RNA:lncRNA是如何搭上癌症的,看完这篇就懂了
        研究lncRNAs的方法包括lncRNA与其他分子的相互作用分析、转录可视化、定位分析、结构分析,发现开放阅读框架(sORFs)产生的小肽短和鉴定lncRNA的亚型。常用分析方法:RNA-染色质共沉淀、FISH、icSHAPE、RAP技术、RBP技术等。
  结语
  lncRNAs可以调节癌症发生的方方面面。虽然目前我们对于lncRNAs的认识有明显的增长,但这只是冰山一角,lncRNAs在癌症中行使的复杂生物学功能,其详细的调控机制仍有待深入研究。

责任编辑: 希禾
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