干货分享 | 基因组学在肝胆肿瘤临床诊疗中的新进展、新应用

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        肿瘤治疗已进入精准医疗时代,基因检测在肿瘤精准诊疗中的作用和地位毋庸置疑。5月26日,值国际肝胆胰协会中国分会第八届学术研讨会召开之际,“泛生子肝胆胰精准医疗专家顾问委员会”成立并举行首次研讨会议?;嵋樯厦拦趴舜笱Ы蚕淌?、泛生子联合创始人兼首席科学家阎海教授与我们分享了肝胆肿瘤基因组学研究的前沿进展及转化应用。     
基因组学在肝胆肿瘤临床诊疗中的新进展、新应用
  阎海教授
  美国杜克大学神经肿瘤讲席教授、病理系终身教授、药理与癌症生物学教授
  癌症中心神经肿瘤部门主任
  癌症分子基因组学实验室主任
  美国临床医学研究协会会员
  中国国家神经系统疾病临床医学研究中心脑肿瘤专业委员会委员
  累计发表 SCI 论文104篇,其中以第一或通讯作者发表 NEJM、Science、Nature 文章6篇,CNS 子刊文章7篇,在影响因子≥10的期刊发表论文、综述、述评共计23篇,申请美国专利18项。
  主要研究领域为恶性肿瘤发生发展相关驱动基因的发现、突变功能研究与靶向治疗,曾带领团队成功完成了恶性胶质瘤的基因组测序及数据分析,首次发现了一系列胶质瘤相关的致癌基因(IDH1/IDH2,TERT,CIC,FUBP1,ATRX,PPM1D,SMARCAL1),并推进其研究成果转化,是脑胶质瘤分子分型和IDH1/2靶向治疗研究的开拓者。
  黄曲霉肝癌基因组学研究——揭开中国特色肝癌的神秘面纱
  黄曲霉相关的原发性肝癌是中国多见的肝癌类型。对此,泛生子科技团队同中国医学科学院肿瘤医院、启东(黄曲霉肝癌的高发区域)肝病研究所就黄曲霉肝癌基因图谱进行了深入的研究。通过对样本全外显子测序分析、蛋白结构分析等一系列研究,科研团队发现除常见的TP53\TERT\Wnt等驱动基因及通路之外,在20%的受检人群体内存在ADGRB1(BAI1基因)的高频突变(图一),且该基因的异常与血管生成表型相关。
基因组学在肝胆肿瘤临床诊疗中的新进展、新应用
图一
        此外,科研团队通过基因突变指纹图谱(mutation signature)分析发现,黄曲霉肝癌基因突变主要为C>A碱基的突变(50%以上),与其他类型肝癌的突变频谱存在差异,这种差异表现可作为病因分析的依据。因此可推断,通过分析每个肝癌个体不同指纹的权重和比例,有助于定量分析各致病原因的比例,明确肝癌的发生原因。通过这种生物信息分析发现,中国非高发区的普通人群中发生的肝癌,也有10%左右与黄曲霉暴露密切相关,这一比例远高于美国、欧洲和日本等国家。
  同时,与吸烟引发的肺癌相同,黄曲霉肝癌具有较高的肿瘤突变负荷(TMB)及PD-L1高表达,提示潜在获益于PD-1/L1类免疫检查点抑制剂治疗。
  综上,黄曲霉肝癌基因组学研究成果对于其临床诊断和治疗均具有重要价值,并为未来探寻其他类型肝癌的精准诊疗提供科研思路。
  TERT变异与端粒维护机制——锁定肝癌精准诊疗的潜力biomarker
  人体干细胞随着不断的分裂和增殖,都会经历端粒DNA逐渐缩短至最终细胞凋亡这一过程。肿瘤细胞为了在体内长期生存,需要克服这一死亡机制,持续维护端粒完整性。研究表明,90%的肿瘤细胞会进行端粒酶高表达,且端粒酶可通过逆转录合成端粒DNA片段;而剩下约10%的肿瘤细胞虽然不能高表达端粒酶,但采用另一种端粒替代延长机制(alternative lengthening of telomeres, ALT)来保证端粒的长度。
  2013年,由阎海教授领衔的的泛生子科学家团队对大量肿瘤细胞进行检测,发现40%-50%的肝癌患者均存在TERT基因(端粒逆转录酶)启动子区域的两个热点突变(图二)。TERT基因的突变导致了肿瘤细胞端粒酶的高表达,从而使癌细胞得以在体内长期生存。
基因组学在肝胆肿瘤临床诊疗中的新进展、新应用
图二
         通过整合分析ICGC和TCGA的数据发现,超过68%的肝细胞癌患者携带TERT相关变异。与此相反,在数据库中13例肝内胆管癌均未发现TERT变异,而其它相关研究的数据显示,肝母细胞癌、胆囊肿瘤也罕见TERT变异。提示TERT基因为潜在的肝胆肿瘤分子分型和鉴别诊断的重要biomarker。
基因组学在肝胆肿瘤临床诊疗中的新进展、新应用
图三
        此外,如图三所示,TERT突变在HBV、HCV感染、非病毒感染的肝细胞癌中均有相似程度的高频突变,且在肝硬化恶性转化癌变的早期极为常见。因此,TERT基因也可作为肝癌早期诊断和治疗的重要biomarker。
  IDH1/2突变——肝内胆管癌临床诊疗新突破
  2009年,阎海教授团队经过大量研究,在脑胶质瘤中发现了IDH1及IDH2热点突变。2012年DARRELL R. BORGER 等人经研究发现,约10%~23%的肝内胆管癌患者同样存在IDH1/2热点突变,而肝外胆管癌罕见,提示IDH1/2突变为肝内胆管癌的特征性标签(图四)。而基于IDH1/2变异的靶向治疗和免疫治疗临床实验的开展,为肝内胆管癌患者提供更多的治疗选择和生存希望:IDH抑制剂用于复发转移肝内胆管癌治疗的III期临床试验正在进行中。
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图四
  肝癌精准免疫治疗,基因组学功不可没
  2009年一位43岁的女性被诊断为低分化肝内胆管癌,先后经过手术、化疗和常规的TIL(自体肿瘤浸润淋巴细胞)治疗,但仍多次复发并出现肝肺多发转移。就在该患者几乎被判“死刑”的时候,美国NIH机构在2013年10月对她尝试“TMG-TIL”治疗。
  简单介绍TMG-TIL治疗方式(流程如图五):首先对转移灶进行手术切除,对组织样本进行全外显子测序,找到可能高表达特异性抗原的突变基因。同时,从组织中分离被肿瘤浸润的T淋巴细胞,并进行培养扩增。根据基因测序结果,将找到的突变位点串联合成为一小段基因序列(TMG), 并嵌入质粒后转染至抗原呈递细胞,用以表达肿瘤特异的新生抗原,随后和组织中分离后扩增的T细胞共培养,筛选出能够识别新生抗原的T细胞,再将此类T细胞富集活化并回输体内。
基因组学在肝胆肿瘤临床诊疗中的新进展、新应用
图五
  再回到案例中,患者的转移灶样本经全外显子测序共发现26个基因的非同义变异,共设计3个TMG结构,通过一系列体外验证筛选实现,最终确定仅有ERBB2IP突变形成的肽段能够特异性激活患者TIL。因此,科学家决定针对ERBB2IP突变实施该治疗方法(图六)。
基因组学在肝胆肿瘤临床诊疗中的新进展、新应用
图六
        首次定向TIL治疗1年半后,对患者肺部转移灶进行切除,仍能在病灶浸润的淋巴细胞中分离到ERBB2IP突变活化的T细胞。该T细胞实现了有效浸润并具备了一定的肿瘤杀伤能力。第二轮定向TIL治疗后,肺部转移灶虽再次进展,但采用Pembrolizumab联合治疗后,肺部病灶明显缩小,肝部病灶持续稳定?;?a href="//www.7zka.cn/201603/74/26867.html" target="_blank" class="keylink">基因检测进行的个性化免疫治疗,有效缓解转移性肝内胆管癌逾5年。
  因此,这种个体化免疫治疗的创新方法能够在临床中得到应用,要求我们首先要明确患者特有的基因信息和肿瘤基因突变情况,从而有的放矢地实施免疫治疗打击,实现真正的精准治疗。
  小结
  基因检测可有效地协助我们更准确地认识癌症、诊断癌症,并以此研发出更多的精准治疗手段。随着IDH等突变基因逐步被发现,在分子层面上,越来越多的肿瘤发生发展机制的研究得到了有效推进。而近年来靶向治疗、免疫治疗等手段的快速发展,同样离不开基因组学的辅助和指导。相信在不久的将来,肝胆肿瘤的精准诊疗已不再是空谈,而治愈肝胆肿瘤也计日可期。

责任编辑: 希禾
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