【JAMA Oncology】PIK3CA突变在乳腺癌内分泌治疗中的前半生

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  在ER+/HER2-乳腺癌中,PI3K/AKT通路常被异常激活,该通路中的PIK3CA,PIK3R1等基因存在高频突变,近年来国内外的学者致力于绘制乳腺癌中的PI3K通路图谱。本文主要介绍了Luen等人对BIG1-98研究进行了再分析,通过测序,对PI3K通路进行了研究,并就PIK3CA突变这一生物标志物的来处与归处进行了分析与探讨。2018ASCO,PIK3CA突变靶向药物Taselisib的III期临床试验公布了阳性结果,在这个背景下,对PIK3CA突变作为生物标志物的价值进行重新思考,显得尤为重要。
  尚无明确生物标记物可用于指导乳腺癌的AI治疗策略选择
  辅助内分泌治疗是I-III期激素受体阳性乳腺癌的标准治疗之一。辅助内分泌的治疗目的为改善患者的DFS与提高患者OS,具体治疗策略因人而异,包括5-10年三苯氧胺(TAM),5-10年的芳香化酶抑制剂(AI),或三苯氧胺2-5年后序贯3年或以上的芳香化酶抑制剂。临床试验证明AI联合TAM对比AI仅获得较小的 DFS获益。因此,指南多推荐AI作为绝经后乳腺癌患者的辅助内分泌治疗选择,绝经前的高危乳腺癌也可考虑AI联合卵巢抑制的方案。
  在对辅助内分泌治疗研究的过程中,发现了一些具有较好预测价值的生物标志物,如激素受体表达状态等,在内分泌策略选择中还需考虑绝经状态、骨骼健康和并发症等因素。但还未发现对内分泌策略选择有明确指导作用的生物标志物。
  BIG1-98研究的再分析
  BIG1-98试验将8010例绝经后HR+乳腺癌随机化后分入4个5年治疗组,分别予以三苯氧胺,来曲唑,三苯氧胺序贯来曲唑,来曲唑序贯三苯氧胺的治疗,该试验对初始接受三苯氧胺及初始接受来曲唑的两组人群进行了对比,中位随访时间为8.1年,随访期间出现841例复发,5年DFS在初始使用来曲唑的乳腺癌中显著提高(84% vs. 81.4%; HR 0.81; 95%CI, 0.70-0.93,P=0.003)。
  近期,Luen及其同事对BIG1-98进行了二次分析,主要目的是研究驱动性突变与绝经后乳腺癌辅助内分泌疗效的关联;同时,对PIK3CA编码的磷脂酰肌醇-3-激酶复合物的p110-亚基中的突变进行评估,探究其在来曲唑获益中的预测价值。研究者对BIG1-98队列进行抽样,预估在纳入人群中复发事件350例(10%),抽样比为0.10,约纳入700例病人,计算HR以描述基因突变与无远处复发生存间隔的关系。
  在BIG1-98试验中8010名患者中,7329例ER阳性,2706例患者的手术标本为石蜡包埋固定,可用于DNA检测,在整体队列中,抽样选择938例患者,共有764个样本可用于测序,538个样品测序成功,包括140例远处转移患者的样本。中心实验室对这些样本进行了测序。
  测序结果将研究者的视线集中在19个驱动性突变上,包括基因突变及拷贝数改变等,这部分突变的频率在5%以上,每个标本中位出现4个突变。这些基因突变的出现频率与既往在luminal型乳腺癌中的研究保持一致。PIK3CA是最为常见的基因突变,突变率为49%,与远处复发显著相关(HR, 0.57; 95%CI, 0.33-0.85; P=.006),其次为TP53突变,11q13和8p11的扩增。驱动性突变的数量也是远处复发的危险因素之一。在多因素分析发现,11q13和8p11的扩增为远处复发的独立影响因素,PIK3CA及TP53突变并非独立影响因素。此外,患者PIK3CA为激酶或螺旋结构域突变的,来曲唑的疗效更显著优于三苯氧胺(n=114; HR, 0.18; 95% CI, 0.06-0.50),而那些并非此类突变的患者,来曲唑的优效性有所下降(n=0.184;HR 1.26; 95%CI, 0.65-2.45),两者间存在统计学差异,P=.002。
  聚焦PIK3CA突变
  PIK3CA突变是肿瘤中广泛存在的基因突变。与luminal B型乳腺癌(32%)相比,luminal A型乳腺癌(49%)中PIK3CA突变更为常见,约80-90%的PIK3CA突变为螺旋或激酶结构域的热点突变。这些突变已在多个癌种中被认为是功能激活性突变。
  在Luen等人的研究中,采用st.Gallen分型标准而非基因表达谱标准,这样的标准更贴近临床,免疫组化在临床也更常见;然而CLIA肿瘤分型标准也值得重视,因为其所报告的PI3KCA突变与患者预后是密切相关的。
  Luen等人同时尝试建立PIK3CA突变与ki-67的联系,ki-67常作为乳腺癌分子分型的依据及影响内分泌治疗疗效的因素。拟合ki-67后,PIK3CA仍然与预后有关(P=0.03),这预示着PIK3CA突变为独立于ki-67的影响因素。
  PIK3CA作为辅助内分泌治疗的预后及预测因素的具体机制仍未完全揭开,虽然在临床前模型中已经探究了其突变的功能,但在实验室模型中认为PIK3CA预示着较差的预后。然而,鉴于PIK3CA突变高发于luminal型乳腺癌,而内分泌治疗对luminal型乳腺癌有极好的疗效,因此,认为未经内分泌治疗的PIK3CA突变乳腺癌预后更差也是合理的。AI的使用早于PIK3CA突变的发现,混淆了PIK3CA对预后的影响。随着对PIK3CA突变研究的深入开展,该突变越来越被认为是内分泌治疗的生物标志物。迄今为止,对于PIK3CA突变的前瞻性研究仍是大片空白,仅有的一项前瞻性研究显示,317名接受AI新辅助内分泌治疗的患者,PIK3CA突变率为41.3%,但与新辅助疗效及ki-67改变均无显著相关性。
  PIK3CA突变的再思考
  为何某些特定的PIK3CA突变在PIK3CA突变中占据大多数也未得到很好的解释,不同PIK3CA突变类型影响预后的机制也尚不清楚。发生率较低的PIK3CA突变因为样本量小等原因很大程度上导致了其结果被过度解读。此外,为何激酶结构域突变在乳腺癌及其他癌种中的预后影响是相反的原因也尚需研究。
  那么对于BIG1-98再分析的结果,我们该如何解读?在临床实践中,对于大多数绝经后的乳腺癌,高危绝经前乳腺癌,均推荐AI,接受TAM的乳腺癌患者常为具有较低的肿瘤负荷或不能耐受AI的患者。PIK3CA能否作为生物标志物前瞻性地应用到临床实践中仍然存在许多障碍。同样,TP53突变、11q13和8p11扩增能否作为改变内分泌治疗策略选择的参考这个问题,也值得更多的思考。
  在辅助内分泌的核心问题上,过早的使用PIK3CA突变等生物标志物作为预测指标是不成熟的,同时,不同内分泌策略产生的不良反应差异也并非微不足道。确定特定基因突变的存在后同时结合临床病理特征对患者的综合管理进行指导的研究仍需进一步开展。在内分泌治疗中,面向特定生物标志所产生的靶向药物,例如CDK4/6抑制剂,mTOR抑制剂等,可能才是生物标志物相关研究的最终归处。
  参考文献
  1. Stearns V, Park B. PIK3CA Mutations in Hormone Receptor-Positive Breast Cancers: PIKing Biomarkers to Inform Adjuvant Endocrine Therapy Decisions. JAMA Oncol 2018.
责任编辑: 赤赤
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