中国乳腺癌HER2检测指南(2014版)发布一年回顾

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  自美国临床肿瘤学会/美国病理医师学院(ASCO/CAP)乳腺癌HER2检测指南(2007版)[1]以及我国乳腺癌HER2检测指南(2009版)[2]发布以来,我国乳腺癌HER2检测的质量有了很大提高。但随着HER2检测工作的广泛开展,日常工作中也碰到了一些新问题。2012年在《中华病理学杂志》上发表的"乳腺癌HER2检测中的新问题"一文,概括了日常工作中碰到的主要问题,包括HER2检测结果的判断标准、乳腺癌组织学类型与HER2、第17号染色体多体、HER2异质性、疾病发展过程中HER2状态的变化等[3]。自2013年底起,美国、法国、英国等国家相继更新了乳腺癌HER2检测指南[4,5,6]。我国也于2014年4月在《中华病理学杂志》发布了更新的"中国乳腺癌HER2检测指南"[7]。该指南颁布近一年,编写组也收到一些反馈意见和建议,日常工作中也遇到一些实际问题。此文对中国乳腺癌HER2检测指南(2014版)作进一步的回顾和讨论。
  一、HER2检测结果的判断标准
  1.判断标准改变的依据:
  由于制定2009版乳腺癌HER2检测指南时乳腺癌HER2检测存在较高的假阳性率,国际和国内的HER2检测指南都曾推荐较美国食品药品监督管理局(FDA)标准更为严格的HER2免疫组织化学和原位杂交(in situ hybridization,ISH)结果判断标准[1,2]。此后乳腺癌HER2检测的假阳性率得到较好控制,各国的新版指南都回归到FDA标准[4,5,6,7]。这是因为有关曲妥珠单抗的临床试验入组标准均为美国FDA标准,因此参照该标准具有更充分的循证医学依据。
  2.关于HER2检测的免疫组织化学判断标准:
  2014版指南中,免疫组织化学标准中最主要的改变是3+的标准由30%回归到了10%。此外,有关0、1+和2+的判断标准也有了细微变化。2014版指南颁布一年来,国内病理工作者对免疫组织化学2+的判断标准有些反馈意见。比较各国乳腺癌HER2检测指南中的免疫组织化学判断标准,也存在3+和0的判断标准较一致,而在1+和2+的判断标准上有所不同的情况,尤其是2+的判断标准存在差异。但将"≤10%的浸润癌细胞呈现强而完整的细胞膜染色"定义为2+在各国标准中是较为一致的。2014版指南2+的病例还包括>10%的不完整和/或弱至中等强度的染色,目的主要是为了降低假阴性率。由于标准中用了和/或这样的词语,可能将>10%的不完整的任何程度的染色都归为了2+?;毓苏飧霰曜?,虽然国际指南中也有相似性,但将>10%不完整的弱至中等强度的细胞膜染色纳入2+似乎还缺乏足够的依据,尤其在目前敏感的全自动染色平台中,这部分病例还不是很少见。究竟怎样的病例才能纳入2+,还需要更多循证医学依据的支持。既要避免遗漏可能的阳性病例,也要避免纳入过多不可能为HER2阳性的病例。这也是目前各国指南中的分歧。除了将≤10%的浸润性癌细胞呈现强而完整的细胞膜染色定义为2+外,能否将细胞膜染色中等、完整且>10%,或细胞膜染色中–强但不一定完整的病例定义为2+还值得进一步探讨。2014版指南提出>10%的浸润性癌细胞呈现不完整的、微弱的细胞膜染色为1+,而>10%的浸润性癌呈现不完整和/或弱至中等强度的细胞膜染色为2+。微弱和弱的区别有时候较难把握,尤其是在免疫组织化学染色不稳定时更是如此,应该有更明确的界定。但由于实际工作中,我国还有不少实验室采用手工染色,也存在染色偏弱的现状,为避免假阴性,我们同时也在寻找更准确的2+纳入标准,目前按2014版的2+标准执行,还是可行的。
  3.原位杂交检测结果的判断标准:
  2014版指南在原位杂交的判断标准中从仅评估HER2/CEP17比值转变为除了关注比值外,同时关注HER2基因拷贝数。这个变化反映了近年来HER2研究中的新进展。越来越多的研究显示CEP17的状态并不能等同于整条第17号染色体的状态。与HER2/CEP17比值相比,HER2拷贝数对于HER2扩增的判断可能更为重要。这也让我们关注到对同一个病例,采用单探针原位杂交和双探针原位杂交可能会获得不同的结果。对于是否需要在HER2原位杂交检测中关注CEP17状态,相信今后会有更多的研究阐明。
  二、有关乳腺癌HER2免疫组织化学染色中的特殊模式
  虽然在ASCO/CAP指南中对免疫组织化学染色的阳性判断仍强调完整的细胞膜阳性,但2014版中国指南中,专家组已经关注到有关微乳头癌和含有腺腔的癌的特殊染色模式。有时浸润癌细胞的细胞膜已呈很深的棕褐色,但却并未呈闭环染色,此时至少应视为2+。新近发表在中华病理学杂志上的"乳腺浸润性微乳头状癌HER2免疫组织化学染色结果的判读方法探讨"一文详细报告了60例浸润性微乳头状癌的HER2免疫组织化学染色模式。该肿瘤中由于存在极性翻转,其管腔缘胞膜(即间质面)常不表达HER2,而在细胞侧膜及基底侧膜为阳性,呈现特殊的U型着色[8]。这种特殊的着色模式为乳腺癌免疫组织化学3+判断标准中反复强调的连续、完整的细胞膜着色带来挑战。随着检测数据的积累,这种特殊的着色模式将受到越来越多的关注,相信今后也会影响到免疫组织化学判断标准的制定。
  三、有关HER2/CEP17比值>2.0,HER2拷贝数<4.0
  对于原位杂交检测中HER2/CEP17比值>2.0,但HER2拷贝数<4.0的情况,目前各国乳腺癌HER2检测指南中均将其视为原位杂交阳性。中国版专家组对此种情况的判断采取谨慎态度,因为目前缺乏足够的循证医学证据提示这部分患者对HER2靶向治疗有效。虽然ASCO/CAP指南在补充材料中对这个问题给予一定说明,如HERA临床实验中有48例HER2/CEP17≥2.0, HER2拷贝数<4.0,统计趋势并未显示其对曲妥珠单抗治疗无效。但文献报道同时显示N9831中有79例第17号染色体单体但HER2/CEP17>2.0的病例,统计学分析显示这些病例并不能从曲妥珠单抗的治疗中获益[9]。虽然这组病例较为少见,但仍需足够的治疗及随访数据阐明这部分患者靶向治疗的疗效。相信不久的将来,对这部分患者的归类会更加明确。而在目前情况下,对于这组有争议的病例,中国专家组仍主张在报告中给予足够的说明,提示临床医师及患者结果的特殊性及目前存在的争议。
  四、有关乳腺癌HER2检测中的异质性
  在2014版指南中对HER2存在异质性时的原位杂交判断给出了较为明确的指导:即使存在异质性,但只要扩增细胞连续、均质且占浸润癌10%以上,就应明确报告为阳性。这也是临床医师最关注的治疗相关点。在明确阳性或阴性后,可进一步补充报告不同细胞群的计数值,并报告扩增细胞群占所有浸润癌细胞的比例。事实上10%这个临界值并没有明确的循证医学依据,但与免疫组织化学3+判断标准中10%的临界值保持了一致,也更方便日常工作中的应用。由于有10%临界值的存在,对于粗针穿刺标本中存在异质性的病例,需要在切除标本中重复原位杂交检测以确认扩增细胞占整个肿瘤的比例。对于扩增细胞连续、均质但占浸润癌比例不到10%的病例究竟应该如何报告,是目前指南中空缺的内容,需要进一步循证医学依据的积累。
  五、质量控制
  1.乳腺癌HER2检测的内部质控:
  2014版指南中已经明确指出了乳腺癌HER2检测的内部质控,这是HER2检测的基本,各实验室应努力做好相关的室内质控。建议进行HER2检测的实验室定期(如每月或每季度)统计HER2免疫组织化学0、1+、2+、3+所占的比例。如果开展原位杂交检测,建议分别统计0和1+、2+、3+病例对应的原位杂交阳性率,这是很好的实验室内部监控HER2检测质量的方法。如果相关统计数据偏离预期,需要及时进行质量检查。
  2.乳腺癌HER2检测的外部质控:
 ?。?)国家卫生和计划生育委员会病理质控评价中心(PQCC)HER2免疫组织化学检测外部质量评估–乳腺癌项目:该项目是PQCC专项质控的一个重要内容,目前已经开展了10轮,是以规范HER2免疫组织化学检测流程、提高我国乳腺癌HER2检测水平为目的的全国范围病理实验室外部质量评估活动。目前的质控工作由3个区域质控中心挂靠单位共同组织开展。以第9轮为例,全国共有99家医院的病理科参加了该轮项目,通过率为78%。PQCC乳腺癌HER2免疫组织化学质控项目为国内病理科提供了一个方便、可及的外部质控平台。(2)CAP:是美国一个非赢利的临床实验室认可机构,致力于临床实验室步骤的标准化和改进,是国际公认的权威性实验室管理和认证机构。CAP提供不同染色强度的组织芯片用于评估免疫组织化学检测,同时也提供原位杂交的质量评估。中国已经有一些病理科参与了这项外部质控,通过率也在不断上升。(3)英国国家外部质量评估计划(UKNEQAS):目前参与该计划的国家已经超过了50个。该计划以公开自愿为原则,允许任何公立或私人实验室加入。有关乳腺癌HER2检测的质控项目包括免疫组织化学和原位杂交评估。原位杂交评估包括荧光原位杂交、银增强原位杂交和显色原位杂交。UKNEQAS的免疫组织化学评估包括不同HER2表达的细胞系中的免疫组织化学染色,同时也评估实验室自己提供的不同免疫组织化学染色结果。以2013年第102轮为例,中国共有75家单位参与了这项外部质控,细胞系染色的通过率为84%,实验室自家染色的通过率为74%。
  综上所述,2014版乳腺癌HER2检测指南的颁布解决了一些HER2检测中出现的新问题,为进一步提高HER2检测的可重复性和准确性提供了基础。但需要认识到的是,指南中并非所有的标准都有循证医学依据,有些日常工作中面临的问题在指南中也没有给予明确的指导。指南并非完美无缺,也需要在实践的积累中不断更新,不断优化。
  参考文献
  [1]WolffAC, HammondME, SchwartzJN, et al. American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists guideline recommendations for human epidermal growth factor receptor 2 testing in breast cancer[J]. J Clin Oncol, 2007, 25(1):118-145.
  [2]乳腺癌HER2检测指南编写组。乳腺癌HER2检测指南(2009版)[J]. 中华病理学杂志,2009,38(12):836-840.
  [3]杨飞,杨文涛,步宏。乳腺癌HER2检测中的新问题[J]. 中华病理学杂志,2006,35(10):631-633.
  [4]WolffAC, HammondME, HicksDC, et al. Recommendations for human epidermal growth factor receptor 2 testing in breast cancer: American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists clinical practice guideline update[J]. J Clin Oncol, 2013, 1(31):3997-4013.
  [5]RakhaEA, PinderSE, BartlettJM, et al. Updated UK Recommendations for HER2 assessment in breast cancer. J Clin Pathol, 2015, 68(2):93-99.
  [6]Penault-LlorcaF, Vincent-SalomonA, BellocqJP, et al. Update of the GEFPICS' recommendations for HER2 status determination in breast cancers inFrance[J]. Ann Pathol, 2010, 30(5):357-373.
  [7]乳腺癌HER2检测指南(2014版)编写组。乳腺癌HER2检测指南(2014版)[J]. 中华病理学杂志, 2014, 43(4):262-267.
  [8]杨雯娟,魏兵,陈敏,等。乳腺浸润性微乳头状癌[J]. 中华病理学杂志,2015, 44(1):48-52.
  [9]PerezEA, ReinholzMM, HillmanDW, et al. HER2 and chromosome 17 effect on patient outcome in the N9831 adjuvant trastuzumab trial[J]. J Clin Oncol, 2010, 28(28):4307-4315.
  本文转自中华病理学杂志,2015,44( 4 ):227-229. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0529-5807.2015.04.002
责任编辑: 左尹
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